Каберголин

Химическая структура

Каберголин - дофаминомиметик. Производное алкалоидов спорыньи, агонист допаминовых D2-рецепторо, химическое обозначениее 1-[(6-allylergolin-8beta-yl)carbonyl]-1-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea, формула C26H37N5O2, молекулярная масса 451.604 г/моль. Стимулирует допаминовые рецепторы гипофиза, вызывает выраженное и длительное подавление секреции гормона передней доли - пролактина. Оказывает терапевтическое действие при гиперпролактинемии, уменьшает выражение таких проявлений: нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), бесплодие, галакторея; импотенция, снижение либидо. Предотвращает и угнетает физиологическую лактацию. Воздействует на рецепторы: D2-дофаминовые рецепторы (сильный агонист) D1-дофаминовые рецепторы (слабый агонист) Альфа1- и альфа2-адренергические рецепторы (слабый агонист) 5-HT1- и 5-HT2-серотониновые рецепторы (слабый агонист).

Историческая справка

Разработали каберголин в 80-х годах. Производится в США и многих странах мира компанией-гигантом Pharmacia, широко известен под названием Dostinex (Достинекс). У достинекса сохраняются оригинальные права на маркетинг каберголина в США уже на протяжении длительного времени, не смотря на это, в 2005-2007 годах FDA одобрили для продажи несколько универсальных версий, в том числе продукты компаний Barr, Ivax и Par Pharm. Каберголин в таблетках очень распространен на мировом рынке, его можно приобрести больше чем в 30 странах. Следует отметить, что даже вне границ США торговая марка Dostinex продолжает лидировать на многих рынках, ее можно отыскать в таких странах как: Аргентина, Австралия, Австрия, Бельгия, Бразилия, Канада, Чили, Чехия, Дания, Финляндия, Франции, Германия, Греция, Гонконг, Ирландия, Израиль, Италия, Малайзия, Мексика, Нидерланды, Норвегия, Новая Зеландия, Польша, Португалия, Россия, Южная Африка, Сингапур, Испания, Швеция, Швейцария, Турция, Великобритания и Венесуэла. У каберголина очень много названий (больше 10) (в России его знают под именем Берголак и Агалатес, американский аналог дороже отечественного).

Фармакологическое действие (по данным производителя)

Агонист допаминовых рецепторов. Каберголин - допаминергическое производное эрголина, у которого выраженный длительный пролактинснижающий эффект. Механизм действия связан с прямой стимуляцией допаминовых D2-рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Принимая препарат в больших дозах, которые превышают предписанные с целью снижения уровня пролактина в плазме крови, оказывает центральный допаминергический эффект, который обуславливается стимуляцией допаминовых D2-рецепторов.

Содержание пролактина в плазме крови уменьшается уже спустя 3 часа после приема Достинекса и остается на уровне на протяжении 1-4 недель у людей, не страдающих на какие-либо заболевания и у пациенток с гиперпролактинемией, до 2-3 недель у женщин в послеродовом периоде. Оказываемый пролактинснижающий эффект зависит от принимаемой дозы, это влияет и на выраженность и на длительность действия.

Каберголин действует выборочно, исходя из этого, он никак не воздействует на базальную секрецию других гормонов гипофиза, в том числе кортизола.

Если говорить о фармакологическом воздействии каберголина, которое не связано с терапевтическим эффектом, следует упомянуть о снижении АД. После однократного приема препарата наибольший гипотензивный эффект наступает на протяжении первых 6 часов и напрямую зависит от дозы.

Свойства каберголина

Каберголин является селективным агонистом дофаминовых рецепторов. Препарат проявляет себя довольно специфично, также обладает высоким сходством к дофаминовым D2 рецепторам и слабым сходством к дофаминовым D1, A1-адренергическим, A2-адренергическим, 5-HT1-серотониновым и 5-HT2-серотониновым рецепторам. Клинически препарат применяют обычно в целях терапии гиперпролактинемии или гиперсекреции пролактина из лактотропных клеток в передней части гипофиза (опухоли гипофиза часто выступают причиной этого расстройства), также часто применяют в терапии болезни Паркинсона. Каберголин эффективно ингибирует выделение пролактина, при этом имитирует воздействие дофамина на рецептор D2 (дофамин в основном выступает в качестве отрицательной обратной связи для выпуска пролактина). Как целевой агонист дофаминовых D2 рецепторов, Каберголин не должен влиять на другие гормоны гипофиза, к примеру, на гормон роста (ГР), лютеинизирующий гормон (ЛГ), кортикотропин (АКТГ) или тиреотропный гормон (ТТГ). Пролактин – соматотропный гормон из той же семьи, что и человеческий гормон роста (соматотропин). Он является однопептидным гормоном, включающим цепь из 199 аминокислот. В этом он походит на гормон роста (несмотря на то, что размер у него немного больше), который состоит из 192 аминокислот. Все сходства между этими гормонами исчезают, если только взглянуть на их структуру. Пролактин является не анаболическим гормоном (в отношении скелетных мышц точно), а гормоном лактации. Для женщин каберголин обладает огромным физиологическим свойством, это очень заметно при беременности, он сильно помогает вырабатывать молоко. Также каберголин можно применять в целях угнетения послеродовой лактации, в том случае возникновения медицинской необходимости. Достоверное не известно о какой-либо терапевтической ценности пролактина у мужчин, как правило, его высокий уровень связан с импотенцией, бесплодием, а иногда даже гинекомастией (является ли здесь пролактин причиной, спорят давно и очень много). Несмотря на то, что данное явление редко встречается у мужчин, высокие уровни пролактина могут выступать причиной лактационной гинекомастии у малого количества спортсменов, принимающих стероиды. Это расстройство обычно сопровождается маленьким выделением жидкости, которое становится заметным при сжатии соска. Конечно, ситуация может усугубиться, но как правило, после первого признака спортсмены пересматривают схемы приема стероидов. Гинекомастия не в каждом случае зависит от кормления грудью. Данное явление встречается редко, провоцирует его, вполне возможно, непривычный дисбаланс гормонов (андрогенов, эстрогенов и прогестина), и (или) личной чувствительностью к заболеванию. В этом случае Каберголин может решить проблему повышенной выработки пролактина. Нечасто встречается узнать, что спортсмен на стероидах рассуждает о выском уровне пролактина (это зависит от необходимости приема Каберголина), а это еще в большей мере говорит о необычности данного заболевания. Как известно, эстроген выступает в качестве стимулятора, и вполне возможно, что это основная составляющая в проблеме возрастания секреции пролактина у мужчин. Несмотря на это, другие исследования, говорят о подавляющем действии других гормонов в отношении к пролактину, а также, андрогены. Вероятно, в связи с этим фактический гормональный дисбаланс, а не только повышенный уровень эстрогенов, может выступать причиной лактационной гинекомастии. Если заняться изучением медицинской литературы на предмет исследований, касающихся содержания пролактина, можно прийти к выводу, что их очень мало и достоверность их под большим вопросом. В одном исследовании проанализировали влияние тестостерона энантата и пропионата на мужчин, был сделан вывод о весомом приросте уровней пролактина спустя 4 дня после инъекций. Во втором исследовании отметили 7-кратное увеличение значений эстрогена (почти на уровне значений, которые характерны для женщин) у пяти испытуемых, занимающихся силовыми видами спорта, которые самостоятельно используют тестостерон и другие стероиды, не смотря на это, особого влияния на секрецию пролактина в этом случае отмечено не было.

Применение каберголина

Прием (для мужчин):

В медицине в целях угнетения секреции пролактина таблетки каберголин рекомендуют сначала по 500 мкг в 7 дней. Дозу можно принять как за один раз, так и поделить на два, или больше. Также ее можно увеличить до 500 мкг в 3-4 дня чтобы достичь желаемой физиологической реакции. Чаще всего придерживаются дозы 1 мг в 7 дней, но иногда модно использовать и 4,5 мг. При приеме препарата спортсменами с целью угнетения выделения пролактина (так же, как и в случае с лактирующей гинекомастией), чаще всего принимают дозы нижнего уровня терапевтического диапазона. Спортсмен обычно начинает с дозы 250 мкг на один прием (1/2 таблетки) два раза в 7 дней. Препарат принимают на протяжении месяца, далее, в случае необходимости, дозу можно увеличить до 1 мг в неделю. В клинической медицине препарат можно принимать на протяжении полугода, даже больше, или дольше, но спортсмены как правило придерживаются 4-6 недельного курса терапии (комбинируя с разными режимами приема стероидов). Стоит отметить, что иногда мужчины принимают Каберголин с целью получения множественных оргазмов во время секса. Этот факт объясняется очень просто, во время полового акта сексуальное влечение и желание у мужчин обуславливается повышенной выработкой дофамина в определенных зонах мозга. В момент оргазма происходит резкий выброс пролактина, который "гасит" весь объем дофамина, который выработался, поэтому у мужчин сексуальное желание быстро пропадает. При проведении экспериментов был сделан вывод о том, что при блокаде выработки пролактина мужчины продолжают испытывать оргазмы, но при этом не «разряжается» дофамин и, получается, что сексуальное влечение не пропадает после оргазма, в связи с этим становится возможной множественность оргазмов.

Прием (для женщин):

По медицинским показаниям – с целью подавления установившейся лактации принимают по 0.25 мг (1/2 таблетки) 2 раза в 24 часа на протяжении 2 дней (общая доза равна 1 мг). Для снижения риска развития ортостатической гипотензии у лактирующих женщин однократная доза Каберголина не должна быть больше 0.25 мг.

Для лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, препарат принимают по 0.5 мг в 7 дней в 1 (1 таблетка) или 2 приема (по 1/2 таблетки, к примеру, во вторник и в пятницу). Повышение недельной дозы проводят постепенно - на 0.5 мг с интервалом 4 недели до наступления оптимального терапевтического эффекта. Оптимальная терапевтическая доза равна 1 мг в неделю, но может колебаться в диапазоне 0.25-2 мг в неделю. Максимальная доза для пациенток с гиперпролактинемией равна 4.5 мг в 7 дней.

В зависимости от того, какая переносимость препарата у пациентов, недельную дозу можно принять за один раз, или разделить на 2 и более приемов в 7 дней. Разбиение недельной дозы на несколько приемов рекомендуется, если препарат назначен в дозе больше 1 мг в неделю.

Побочные эффекты каберголина

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме Каберголина включают: головную боль, тошноту и рвоту, данные симптомы присутствовали у 26%, 27%, и 2% пациентов соответственно, в одном из клинических испытаний. Другие вероятные побочные эффекты включают в себя (но не ограничиваются этим) запоры, сухость во рту, боли в животе, диарею, головокружение, усталость, беспокойство, отсутствие аппетита, недомогание, депрессию, бессонницу, чувство жара, учащенное сердцебиение, гипотензию, боли в груди и акне, при этом тошнота и головные боли встречались чаще остальных. Большинство побочных эффектов находятся в прямой зависимости от дозы, это может являться еще одной причиной для того, чтобы минимизировать первую дозу, а далее начинать постепенно увеличивать ее. Следует отметить, что на аннотационных листах к препарату не указывают летальный исход в результате передозировки, но в список включены галлюцинации, низкое кровяное давление и заложенность носа. Надо обратить внимание на то, что в случае передозировки препаратом, пациентам могут потребоваться меры поддержки по повышению кровяного давления.

Показания к лекарственному применению

Предотвращение физиологической послеродовой лактации; подавление установившейся послеродовой лактации; лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию и галакторею; пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы), идиопатическая гиперпролактинемия, синдром "пустого" турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

Противопоказания к медицинскому применению

Детский и подростковый возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения не были установлены); повышенная чувствительность к каберголину или каким-либо компонентам препарата, и к любым алкалоидам спорыньи.
Каберголин назначают с особой осторожностью при таких состояниях и/или заболеваниях: артериальная гипертензия, которая развилась на фоне беременности, к примеру, преэклампсия или послеродовая артериальная гипертензия (Каберголин применяют только тогда, когда потенциальная польза от приема препарата в значительной степени превышает возможный риск); тяжелые сердечнососудистые заболевания, синдром Рейно; пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения; тяжелая печеночная недостаточность (рекомендуют применять более низкие дозы); тяжелые психотические или когнитивные нарушения (в т.ч. в анамнезе); симптомы нарушения функции сердца и дыхания после фиброзных изменений или наличие таких состояний в анамнезе; одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).